Une nouvelle technologie révèle des usages surprenants du snoRNA

MADRID, 25 nov. (EUROPA PRESS) –

Des chercheurs de l’Université de Chicago (États-Unis) ont récemment mis au point une nouvelle méthode pour identifier de nouvelles cibles cellulaires des ARN nucléolaires petits (snoRNA). Ces molécules d’ARN guide, souvent sous-estimées, dirigent des modifications chimiques vers des cibles spécifiques d’ARN ribosomique (ARNr), agissant comme un accompagnateur qui guide une personne jusqu’à son siège dans un théâtre.

Il est essentiel de rappeler que les modifications dynamiques et réversibles de l’ADN et de l’ARN régulent l’expression et la transcription des gènes, influençant ainsi des processus cellulaires, le développement de maladies et la santé globale de l’organisme.

Dans ce contexte, les chercheurs ont découvert des milliers de cibles auparavant inconnues pour les snoRNA dans des cellules humaines ainsi que dans les tissus cérébraux de souris, incluant de nombreuses cibles aux fonctions différentes de celles de guider les modifications de l’ARN messager. Certaines de ces nouvelles interactions avec l’ARN messager (ARNm) facilitent la sécrétion de protéines, un processus cellulaire crucial qui pourrait être exploité pour des applications thérapeutiques et biotechnologiques. L’article intitulé “La sécrétion de protéines facilitée par les snoRNA révélée par l’identification des cibles de snoRNA à l’échelle du transcriptome” est publié dans la revue ‘Cell’.

“Lorsque nous observons tant de cibles pour ces snoRNA, il est évident qu’il reste beaucoup à comprendre”, explique Chuan He, professeur de biochimie et de biologie moléculaire à l’Université de Chicago et co-auteur principal de l’article. “Nous constatons déjà qu’ils jouent un rôle dans la sécrétion de protéines, ce qui a d’importantes implications pour la physiologie et suggère une voie d’exploration pour étudier d’autres snoRNA”.

Plus de 1 000 gènes connus dans le génome humain codent pour les snoRNA, mais les scientifiques n’ont identifié que les ARN cibles d’environ 300 d’entre eux. Ces cibles sont principalement liées à des modifications directrices de l’ARN ribosomique et de l’ARN nucléaire petit, impliquées dans le traitement de l’ARN messager. Depuis la découverte des snoRNA, les chercheurs ont généralement laissé les 700 gènes restants sans exploration, partant du principe qu’ils remplissaient des fonctions similaires. Cependant, contrairement à d’autres molécules d’ARN guide comme les microARN qui ont une longueur constante, les snoRNA varient beaucoup, de 50 à 250 résidus, ce qui suggère qu’ils pourraient avoir des fonctions diverses.

Au cours des 12 dernières années, le laboratoire de He a développé diverses techniques biochimiques et de séquençage pour étudier la transcription, les modifications de l’ADN et les modifications de l’ARN. Dans cette nouvelle étude, He a collaboré avec le co-auteur principal Tao Pan, professeur de biochimie et de biologie moléculaire, pour tester un nouvel outil appelé “snoKARR-seq”, qui lie les snoRNA à leurs ARN cibles. “Le laboratoire de Chuan a développé cette technologie révolutionnaire pour observer exactement avec quel ARN interagit chaque snoRNA au niveau du transcriptome”, déclare Pan. “Il y a maintenant beaucoup d’opportunités pour comprendre de manière intégrale ce que font ces 1 000 gènes humains [codant pour les snoRNA]”.

La majorité des nouvelles cibles de snoRNA identifiées ne correspondent pas aux sites de modification d’ARN connus, ce qui suggère que les snoRNA peuvent avoir une fonction beaucoup plus vaste au sein des cellules. Une découverte inattendue a révélé qu’un snoRNA nommé SNORA73 interagit avec les ARNm codant pour les protéines sécrétées et les protéines de la membrane cellulaire.

La sécrétion de protéines est un processus biologique fondamental au cours duquel les protéines sont transportées d’une cellule vers l’espace extracellulaire, ce qui est crucial pour de nombreuses fonctions, y compris la communication entre cellules, les réponses immunitaires et la digestion. Les chercheurs ont observé que SNORA73 agit comme un “colle moléculaire” entre l’ARNm et la machinerie de synthèse protéique, facilitant ainsi ce processus.

Une analyse plus approfondie de la manière dont SNORA73 se greffe à l’ARNm a suggéré que des séquences synthétiques de snoRNA pourraient être conçues pour influencer la sécrétion de protéines. Les chercheurs ont testé cette hypothèse en modifiant un reporter de protéine fluorescente verte (GFP) pour qu’il interagisse avec SNORA73. Les GFP sont souvent introduites dans les cellules pour les faire briller dans certaines conditions, permettant ainsi aux scientifiques d’évaluer les effets de leurs expériences. En exprimant les gènes SNORA73 avec le GFP synthétisé pour être sécrété, la sécrétion de protéines a été augmentée de 30 à 50 % par rapport aux contrôles. Ces expériences ont démontré que la machinerie des snoRNA pouvait être utilisée pour manipuler la sécrétion d’une protéine ciblée, ce qui pourrait être bénéfique pour le développement de thérapies. Par exemple, si une maladie humaine est liée à une carence en protéines sécrétées, les bio-ingénieurs pourraient tirer parti de ce système pour introduire des snoARN artificiels afin d’augmenter la sécrétion de cette protéine.

Bien que la technologie pour synthétiser et administrer des snoRNA au bon endroit ne soit pas encore pleinement développée, He et Pan sont optimistes quant à la résolution de ces défis, s’appuyant sur des avancées antérieures dans des technologies utilisant d’autres formes d’ARN. Ils estiment également que, étant donné que les snoRNA sont spécifiques aux types cellulaires, ils pourraient avoir des fonctions bien plus variées et des possibilités thérapeutiques dans d’autres domaines.

“Pensez aux cellules neuronales, aux cellules souches ou aux cellules cancéreuses. Il existe tant de types de cellules à étudier, que le domaine est encore très prometteur”, conclut-il. “Tao et moi avons collaboré pendant plus de 15 ans, et cela témoigne de l’excellente synergie entre la Division des Sciences Biologiques et la Division des Sciences Physiques de l’UChicago. Cet article démontre encore que ce type de collaboration peut ouvrir de nouvelles perspectives dans le domaine de la biologie”.